Javascript ist derzeit in Ihrem Browser deaktiviert.Mehrere Funktionen dieser Website funktionieren nicht, wenn Javascript deaktiviert ist.freier Zugang zu wissenschaftlicher und medizinischer ForschungVon der Einreichung bis zur ersten redaktionellen Entscheidung.Von der redaktionellen Abnahme bis zur Veröffentlichung.Der oben genannte Prozentsatz an Manuskripten wurde in den letzten 12 Monaten abgelehnt.Peer-reviewte wissenschaftliche und medizinische Open-Access-Zeitschriften.Dove Medical Press ist Mitglied des OAI.Massennachdrucke für die pharmazeutische Industrie.Wir bieten unseren Autoren echte Vorteile, einschließlich einer beschleunigten Bearbeitung von Papieren.Registrieren Sie Ihre spezifischen Daten und spezifischen Arzneimittel von Interesse und wir gleichen die von Ihnen bereitgestellten Informationen mit Artikeln aus unserer umfangreichen Datenbank ab und senden Ihnen umgehend PDF-Kopien per E-Mail zu.Zurück zu Zeitschriften » Krebsmanagement und -forschung » Band 13Die entscheidende Rolle von Zwischenmetaboliten bei KrebsAutoren Huang S., Wang Z., Zhao LVeröffentlicht am 10. August 2021 Band 2021:13 Seiten 6291—6307DOI https://doi.org/10.2147/CMAR.S321433Begutachtung durch einmaliges anonymes Peer-ReviewHerausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Dr. Chien-Feng LiSisi Huang,1 Zhiqin Wang,2,3 Liang Zhao4 1Hengyang School of Medicine, University of South China, Hengyang, Hunan, 421001, Volksrepublik China;2Department of Geriatric Neurology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, 410008, Volksrepublik China;3National Clinical Research Center for Geriatric Disorders, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, 410008, Volksrepublik China;4Department of Hematology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, 410008, Volksrepublik China Korrespondenz: Zhiqin Wang Department of Geriatric Neurology, Xiangya Hospital, Central South University, 87 Xiangya Road, Changsha, Hunan, 410008, Volksrepublik China China Tel +86-731-89753752 E-Mail [email protected] Liang Zhao Department of Hematology, Xiangya Hospital, Central South University, 87 Xiangya Road, Changsha, Hunan, 410008, Volksrepublik China Tel +86-731-89753730 Fax +86 -731-84327497 E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Metabolische Veränderungen, eines der Kennzeichen von Krebszellen, sind wichtig für die Entstehung und Entwicklung von Krebs.Um ihr schnelles Wachstum zu unterstützen, verändern Krebszellen ihren Stoffwechsel, um die notwendige Energie und Bausteine für Biosynthesewege zu gewinnen und ihre Redoxbalance anzupassen.Einst nur als Nebenprodukte von Stoffwechselwegen betrachtet, ist heute bekannt, dass intermediäre Metaboliten epigenetische Modifikationen und posttranskriptionelle Modifikationen (PTM) von Proteinen vermitteln und den Zellstoffwechsel mit der Signalübertragung verbinden.Folglich können sie eine Vielzahl von Prozessen beeinflussen, einschließlich Proliferation, Apoptose und Immunität.In diesem Übersichtsartikel fassen wir mehrere repräsentative Metaboliten zusammen, die an der Glykolyse, dem Pentosephosphatweg (PPP), dem Tricarbonsäurezyklus (TCA), der Lipidsynthese, der Ketogenese, dem Methioninstoffwechsel, dem Glutaminstoffwechsel und dem Tryptophanstoffwechsel beteiligt sind, und konzentrieren uns dabei auf ihre Rolle im Chromatin und Proteinmodifikationen und als signalübertragende Botenstoffe.Schlüsselwörter: Onkometaboliten, extrametabolische Funktionen, epigenetische Modifikation, Signaltransduktion, posttranskriptionelle ModifikationenDer Zellstoffwechsel besteht aus einem komplizierten Netzwerk chemischer Reaktionen, die normales Wachstum und Fortpflanzung aufrechterhalten.Der Stoffwechsel umfasst Katabolismus und Anabolismus, wobei ersterer Energie liefert und letzterer die notwendigen Zellkomponenten für die Zellproliferation produziert.Krebserkrankungen sind durch unkontrollierte Zellproliferation und heterogene Mikroumgebung gekennzeichnet.Einerseits passen Krebszellen ihre Stoffwechselpräferenz an, um ihren Energiebedarf mit der Notwendigkeit, biosynthetische Vorläufer für das Wachstum zu erzeugen, in Einklang zu bringen;1 andererseits entwickeln sie Strategien zur Nährstoffaufnahme, um unter Nährstoffmangel und sauerstofflimitierenden Bedingungen zu überleben. 2 Krebszellen unterliegen umfangreichen metabolischen Veränderungen, einschließlich der Glykolyse, der mitochondrialen Biogenese, des Lipidstoffwechsels und des Pentosephosphatwegs (PPP),3 indem sie entweder die Aktivitäten bestehender Stoffwechselwege neu programmieren oder neue Verbindungen herstellen.4Die metabolische Reprogrammierung in Krebszellen führt über eine Vielzahl von Mechanismen zur Akkumulation oder Depletion von Zwischenmetaboliten.5 Der erste ist die Veränderung der metabolischen Enzymaktivität.Beispielsweise führt während der Glykolyse, dem bevorzugten Weg für Krebszellen zur Gewinnung von Energie und biosynthetischen Bausteinen, die Aktivierung von Glykolyse-verwandten Enzymen zur Akkumulation einer Reihe von Glykolyse-Zwischenprodukten.6 Im Gegensatz dazu geht die Aktivität der Succinat-Dehydrogenase verloren (SDH) und Fumarathydratase (FH) tragen zur Akkumulation von Succinat bzw. Fumarat bei.7 Zweitens können in Krebszellen auftretende Mutationen zu neomorpher Enzymaktivität führen.Beispielsweise wandelt die Wildtyp-Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) Isocitrat in Alpha-Ketoglutarat (α-KG) um, während IDH mit spezifischen Single-Site-Mutationen die Umwandlung von α-KG in 2-Hydroxyglutarat (2-HG) weiter katalysiert.8 Drittens erzeugen Krebszellen mehrere aktive Nebenprodukte von Stoffwechselwegen, wie z. B. reaktive Sauerstoffspezies (ROS), NAD+/NADH und NADP+/NADPH.Seit der Entdeckung der onkogenen Rolle einiger mitochondrialer Metaboliten wie 2-HG, Succinat und Fumarat konzentriert sich die Forschung zunehmend auf die Untersuchung der Rolle dieser „Onkometaboliten“ bei Krebs.9,10 Onkometaboliten beeinflussen Prozesse wie epigenetische Modifikationen, posttranskriptionelle Modifikationen (PTMs) und Signaltransduktion.10 Der metabolische Umbau kann die DNA-Hypermethylierung und Histon-Hyperacetylierung fördern, wodurch Tumorsuppressorgene zum Schweigen gebracht und die Tumorentstehung gefördert werden.11 Bei PTMs kann ein breites Spektrum von Metaboliten an Proteine konjugieren und deren Funktionen regulieren .Es wurde über verschiedene Arten von PTMs berichtet, darunter Acetylierung und Succinylierung, die umfangreiches Forschungsinteresse auf sich gezogen haben.12 Um die Erfassung und Signalübertragung von Metaboliten zu veranschaulichen, schlugen Wang und Kollegen ein ternäres Modell vor, das aus einem Sensor, einem Transducer und einem Effektor besteht.13 In ihrem Modell wurden Metaboliten erstmals von Sensoren erkannt.Wandler übermittelten die Signalinformationen anschließend an Effektoren, die schließlich die entsprechenden biologischen Reaktionen stimulierten.13 Sie gruppierten eine Vielzahl von Metaboliten-Erkennungsereignissen in drei Modi: Metabolitensensor-vermittelte Signalübertragung (MeSr), Metaboliten-Erkennungsmodul (MeS) und Wahrnehmung durch Konjugieren (SC).13 In der ersten Kategorie interagiert ein Sensor physisch mit dem Metaboliten und überträgt die Signale nach unten.Im Metaboliten-Erkennungsmodul werden Moleküle wie Proteinkomplexe durch die Metaboliten ohne direkte Bindung durch eine strukturell konservierte Stelle zerstört, was nachgeschaltete Veränderungen verursacht.Der letzte Modus ist die Konjugation von Metaboliten an Proteine oder Nukleotide, was zu funktionellen Veränderungen führt.13Neben Onkometaboliten können zahlreiche Zwischenmetaboliten direkt an Proteine oder Nukleotide binden, was zu deren Fehlfunktion führt.Darüber hinaus können diese intermediären Metaboliten als Liganden für Transmembranrezeptoren fungieren und nachgeschaltete Signalkaskaden aktivieren.In diesem Übersichtsartikel werden wir die Rolle mehrerer Zwischenprodukte vorstellen, die nach Stoffwechselwegen bei Krebs klassifiziert sind.Für jeden intermediären Metaboliten stellen wir kurz seine Quelle vor und diskutieren dann ausführlich seine Auswirkungen auf epigenetische Modifikationen, PTM und Signaltransduktion (Tabelle 1).Tabelle 1 Rollen von Metaboliten bei Chromatin- und Proteinmodifikationen, Signaltransduktion und ihre Auswirkungen auf KrebsTabelle 1 Rollen von Metaboliten bei Chromatin- und Proteinmodifikationen, Signaltransduktion und ihre Auswirkungen auf KrebsDie Glykolyse besteht aus energieaufnehmenden und energieabgebenden Phasen.14 Im ersten Schritt der energieaufnehmenden Phase katalysiert Hexokinase die Phosphorylierung von Glucose, wobei Glucose-6-phosphat (G6P) entsteht.G6P wird dann über mehrere Schritte in Glycerinaldehyd-3-phosphat (GA3P) umgewandelt.GA3P wird durch Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) zu 1,3-Bisphosphoglycerat (1,3-BPG) oxidiert, was der erste Schritt in der Energiefreisetzungsphase ist.1,3-BPG verliert ein Phosphat und wird zu 3-Phosphoglycerat (3-PG), das durch Phosphoglycerat-Mutase (PGAM) weiter in 2-Phosphoglycerat (2-PG) umgewandelt wird.Nach dem Verlust eines Moleküls H2O wird 2-PG in Phosphoenolpyruvat (PEP) umgewandelt.Die Dephosphorylierung von PEP ergibt Pyruvat.Unter sauerstoffreichen Bedingungen wird Pyruvat in die Mitochondrien übertragen und nimmt am Tricarbonsäure(TCA)-Zyklus teil;unter hypoxischen Bedingungen;Pyruvat wird jedoch durch Laktatdehydrogenase (LDH)14 in Laktat umgewandelt (Abbildung 1).Abbildung 1 Schlüsselmetaboliten in der Glykolyse und oxidativen PPP.Schematische Darstellungen der biologischen Wirkungen dieser Metaboliten, einschließlich 1,3-BPG, 3PG, 2PG, PEP, Laktat, γ-6-PGL und Ru-5-P, sind in Pink.Abkürzungen: PPP, Pentosephosphatweg;G6P, Glucose-6-phosphat;GA3P, Glycerinaldehyd-3-phosphat;GAPDH, Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase;1,3-BPG, 1,3-Bisphosphoglycerat;PGAM, Phosphoglycerat-Mutase;3-PG, 3-Phosphoglycerat;2-PG, 2-Phosphoglycerat;PEP, Phosphoenolpyruvat;LDH, Laktatdehydrogenase;PHGDH, Phosphoglyceratdehydrogenase;G6PD, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase;δ-6-PGL, δ-6-Phosphogluconolacton;γ-6-PGL, γ-6-Phosphogluconolacton;PGLS, 6-Phosphogluconolactonase;6PG, 6-Phosphogluconat;PID, Phosphogluconatdehydrogenase;Ru-5-P, Ribulose-5-Phosphat;R-5-P, Ribose-5-Phosphat.Abbildung 1 Schlüsselmetaboliten in der Glykolyse und oxidativen PPP.Schematische Darstellungen der biologischen Wirkungen dieser Metaboliten, einschließlich 1,3-BPG, 3PG, 2PG, PEP, Laktat, γ-6-PGL und Ru-5-P, sind in Pink.Abkürzungen: PPP, Pentosephosphatweg;G6P, Glucose-6-phosphat;GA3P, Glycerinaldehyd-3-phosphat;GAPDH, Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase;1,3-BPG, 1,3-Bisphosphoglycerat;PGAM, Phosphoglycerat-Mutase;3-PG, 3-Phosphoglycerat;2-PG, 2-Phosphoglycerat;PEP, Phosphoenolpyruvat;LDH, Laktatdehydrogenase;PHGDH, Phosphoglyceratdehydrogenase;G6PD, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase;δ-6-PGL, δ-6-Phosphogluconolacton;γ-6-PGL, γ-6-Phosphogluconolacton;PGLS, 6-Phosphogluconolactonase;6PG, 6-Phosphogluconat;PID, Phosphogluconatdehydrogenase;Ru-5-P, Ribulose-5-phosphat;R-5-P, Ribose-5-Phosphat.1,3-BPG bewirkt PTMs für eine Vielzahl von glykolytischen Proteinen.Während des Modifikationsprozesses bindet aktives 1,3-BPG an Lysinreste in diesen Proteinen und erzeugt enzymunabhängig 3-Phosphoglyceryllysin (pgK).Unter Bedingungen mit hohem Glucosegehalt hemmt die Bildung von pgK die Glykolyse und lenkt glykolytische Zwischenprodukte auf alternative Biosynthesewege um, was einen entscheidenden regulatorischen Rückkopplungsmechanismus darstellt (SC-Modus).15 Außerdem kann 1,3-BPG PGAM1 aktivieren, indem es seine Histidinreste direkt phosphoryliert (Abbildung 1), wodurch der glykolytische Fluss aufrechterhalten und das Zellwachstum in HCT116- oder MDA-MB-231-Krebszellen unterstützt wird.163-PG besetzt kompetitiv das aktive Zentrum der Phosphogluconatdehydrogenase (PGD), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym im PPP, was zu einer beeinträchtigten PGD-Funktion und der Unterdrückung des PPP-Flusses führt17 (Abbildung 1).Eine erhöhte Expression von PGAM1 in Tumorzellen führt zu einem erhöhten 3-PG-Verbrauch, einer PPP-Aktivierung und erhöhten 2-PG-Spiegeln.2-PG kann den 3-PG-Spiegel weiter herunterregulieren, indem es die Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH)-vermittelte Produktion von 3-Phosphohydroxypyruvat (pPYR) (Abbildung 1) verstärkt, das der erste festgelegte Schritt in der Serinsynthese ist.Durch diese Mechanismen passen Tumorzellen die 3-PG- und 2-PG-Spiegel präzise an und regulieren dadurch die Glykolyse und die anabole Biosynthese.17In intratumoralen T-Zellen unterdrückt PEP die Aktivität der Ca(2+)-ATPase (SERCA) des sarko/endoplasmatischen Retikulums, eines Calciumtransporters, der die Ca2+-Aufnahme in das endoplasmatische Retikulum vermittelt, was zu einer Ca2+-Akkumulation im Zytosol und weiteren aktivierten Kernfaktoren führt T-Zellen (NFAT)-Signalisierungsaktivierung, die für T-Zellen lebenswichtig ist, um ihre Antitumorwirkung auszuüben.18,19 Dieser Prozess der Metabolitenerkennung und -signalisierung kann als MeS-Modus klassifiziert werden.Aufgrund des höheren Glukose-Laktat-Flusses wird eine Laktatüberproduktion häufig in einer Untergruppe von Krebszellen festgestellt, insbesondere unter hypoxischen Bedingungen.In oxygenierten Tumorzellen kann der Monocarboxylattransporter 1 (MCT1) auch den Laktatimport aus hypoxischen Krebszellen vermitteln20,21 (Abbildung 1).Obwohl Laktat weithin als Energiequelle bekannt ist, zeigt es aktive nicht-metabolische Eigenschaften.Laktat kann α-KG-abhängige Prolylhydroxylase-Domänenproteine (PHDs) hemmen, die an der Hydroxylierung von Hypoxie-induzierbarem Faktor 1-alpha (HIF-1α) und IκB-Kinase β (IKKβ) beteiligt sind.Die Hemmung von HIF-1α führt zu seiner Stabilisierung, was zur Aktivierung der HIF-1-vermittelten Signalübertragung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) führt.22 Währenddessen führt die Hemmung der IKKβ-Hydroxylierung zum Abbau von IKBα, der den Nuklearfaktor Kappa B (NF) aktiviert -κB)-Signalgebung.23 Die Auswirkungen von Laktat auf die VEGF- und NF-κB-Signalgebung können als MeS-Modus klassifiziert werden.Laktat kann auch die Assoziation zwischen PHDs und N-Myc-stromabwärts reguliertem Protein (NDRG3) unterbrechen, indem es unabhängig von HIFs direkt an letzteres bindet, was ein MeSr-Modus ist.Dies verhindert den proteasomalen Abbau von NDRG3 und aktiviert die Raf/ERK-Signalgebung weiter, was zu angiogenen und proliferativen Wirkungen in Krebszellen beiträgt.24In Bezug auf die treibende Immunevasion fördert die Laktat-induzierte Expression von Arginase 1 (Arg1) die funktionelle Polarisierung von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs).25,26 Bei Brustkrebs wurde berichtet, dass Laktat eine TAM-Polarisierung durch ERK/STAT3 induziert Signalweg.27 Es gibt mehrere Beispiele für den MeSr-Modus über Laktat, der die Immunumgehung antreibt.Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor 81 (GPR81) ist ein Laktatrezeptor, der in mehreren Krebszelllinien stark exprimiert wird.28 Die Laktat-GPR81-Signalgebung stimuliert die Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) durch den Transkriptions-Coaktivator TAZ und unterdrückt ihn dadurch Interferon-Gamma-Produktion bei Lungenkrebs.29,30 Laktat unterdrückt auch angeborene Immunantworten bei Krebs.Durch die Bindung an GPR81 inaktiviert Laktat das ja-assoziierte Protein (YAP) und stört die Interaktion von YAP und NF-κB in Makrophagen weiter, was zu einer verringerten Produktion von entzündungsförderndem Makrophagen-Zytokin führt.31 Darüber hinaus berichteten Zhang et al., dass Laktat verhinderte die Aggregation des mitochondrialen antiviralen Signalproteins (MAVS) durch direkte Bindung an seine Transmembrandomäne.Dies unterdrückte die Produktion von nachgeschalteten Typ-I-Interferonen, die durch die Retinsäure-induzierbaren Gen-I-ähnlichen Rezeptoren (RLR)-MAVS-Signale ausgelöst wurden, wodurch die Krebs-Immunsuppression beeinträchtigt wurde.32Laktat reguliert auch die Genexpression durch Hemmung von Histon-Deacetylasen (HDACs)33 und kann die Lactylgruppe für Lysinreste in Histonschwänzen liefern, bekannt als Histonlactylierung.Die Histon-Laktylierung ist in TAMs aktiv, was darauf hindeutet, dass dieser Prozess eine Rolle bei der Immunüberwachung spielt.34Das PPP besteht aus oxidativen und nichtoxidativen Phasen und führt zur Produktion von Metaboliten und NADPH, die für die Nukleotidbiosynthese, Lipogenese und die Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase von entscheidender Bedeutung sind.Im ersten Schritt wird G6P durch Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) zu δ-6-Phosphogluconolacton (δ-6-PGL) oxidiert.Dann wird ein Kohlenstoff des hydrolytisch instabilen δ-6-PGL durch 6-Phosphogluconolactonase (PGLS) gespalten, was 6-Phosphogluconat (6-PG) ergibt.6-PG wird durch PGD weiter in Ribulose-5-Phosphat (Ru-5-P) umgewandelt.Ru-5-P wird zu Ribose-5-Phosphat (R-5-P) isomerisiert, das als Hauptbaustein für die Ribonukleotidsynthese dient.35 Bemerkenswerterweise gibt es eine andere Form von 6-PGL – γ-6PGL – nämlich erzeugt durch die intramolekulare Umlagerung von δ-6PGL.Es ist relativ stabil, stellt ein „Sackgassen“-Nebenprodukt dar und ist anschließend nicht am PPP beteiligt (Abbildung 1).AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), ein zentraler Stoffwechselsensor, wird durch vorgeschaltete Kinasen aktiviert und durch Phosphatase-vermittelte Dephosphorylierung inaktiviert.Das Leberkinase-B1-Homolog (LKB1) kann einen Komplex mit dem STE20-verwandten Adapterprotein (STRAD) und dem Mausprotein 25 (MO25) bilden, das als wichtiger vorgeschalteter Aktivator von AMPK fungiert.36 Proteinphosphatase 2A (PP2A) ist ein Serin/Threonin-Protein Phosphatase, die AMPK an Thr172 dephosphoryliert und dadurch inaktiviert.37 Ru-5-P kann den LKB1-MO25-STRAD-Komplex stören, was zur Inaktivierung von AMPK führt.38 Im Gegensatz dazu bindet γ-6PGL an Src und hemmt die PP2A-Aktivität durch Dephosphorylierung , was zur AMPK-Aktivierung führt39 (Abbildung 1).Die Wirkung von Ru-5-P und γ-6PGL gehört zum MeS- bzw. MeSr-Modus.Krebszellen weisen ein aktives oxidatives PPP auf, begleitet von verringerten γ-6PGL- und erhöhten Ru-5-P-Spiegeln.Diese Veränderungen inaktivieren gemeinsam AMPK, aktivieren Acetyl-CoA-Carboxylase 1 und verstärken schließlich die Lipogenese und das Tumorwachstum.38,39Der TCA-Zyklus, auch Krebs-Zyklus oder Zitronensäurezyklus genannt, umfasst eine Reihe enzymkatalysierter Reaktionen und ist der wichtigste Energieerzeugungsweg in Zellen.40 Der dritte Schritt wird durch IDH katalysiert, in dem Isocitrat zu α oxidiert wird -KG, wobei NADH freigesetzt wird.α-KG wird weiter in Succinat umgewandelt, das durch SDH enzymatisch zu Fumarat katalysiert wird.Fumarat wird durch FH weiter zu Malat oxidiert.Schließlich wird Malat durch Malatdehydrogenase (MDH) zu Oxalacetat (OAA) oxidiert.Insbesondere katalysiert MDH die gegenseitige Umwandlung von Malat und OAA.Es gibt zwei Isoformen von MDH, nämlich MDH1 und MDH2, die im Zytoplasma bzw. in den Mitochondrien lokalisiert sind.In ähnlicher Weise hat IDH drei Isoformen – zytosolische IDH1 sowie mitochondriale IDH2 und IDH3 – wobei IDH3 hauptsächlich in normalen enzymatischen Prozessen funktioniert40 (Abbildung 2).Abbildung 2 Schlüsselmetaboliten im TCA-Zyklus und in der Ketogenese.Die blauen Pfeile und rosa Kästchen markieren die extrametabolischen Funktionen von 2-HG, Succinat, Fumarat, AA und 3-OHB.Abkürzungen: TCA-Zyklus, Tricarbonsäurezyklus;PDH, Pyruvatdehydrogenase;IDH, Isocitratdehydrogenase;SDH, Succinatdehydrogenase;FH, Fumarathydratase;α-KG, alpha-Ketoglutarat;2-HG, 2-Hydroxyglutarat;MDH, Malatdehydrogenase;OAA, Oxalacetat;PHGDH, Phosphoglyceratdehydrogenase;LDH, Laktatdehydrogenase;ICL, Isocitratlyase;Ac-CoA, Acetyl-CoA;AcAc-CoA, Acetoacetyl-CoA;HMG-CoA, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA;HMGCL, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Lyase;3-OHB, 3-Hydroxybutyrat.Abbildung 2 Schlüsselmetaboliten im TCA-Zyklus und in der Ketogenese.Die blauen Pfeile und rosa Kästchen markieren die extrametabolischen Funktionen von 2-HG, Succinat, Fumarat, AA und 3-OHB.Abkürzungen: TCA-Zyklus, Tricarbonsäurezyklus;PDH, Pyruvatdehydrogenase;IDH, Isocitratdehydrogenase;SDH, Succinatdehydrogenase;FH, Fumarathydratase;α-KG, alpha-Ketoglutarat;2-HG, 2-Hydroxyglutarat;MDH, Malatdehydrogenase;OAA, Oxalacetat;PHGDH, Phosphoglyceratdehydrogenase;LDH, Laktatdehydrogenase;ICL, Isocitratlyase;Ac-CoA, Acetyl-CoA;AcAc-CoA, Acetoacetyl-CoA;HMG-CoA, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA;HMGCL, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Lyase;3-OHB, 3-Hydroxybutyrat.2-HG besteht aus zwei Enantiomeren, nämlich D-2-HG (auch bekannt als R-2-HG) und L-2-HG (auch bekannt als S-2-HG) (Abbildung 2).2-HG hat seit der Entdeckung der neomorphen enzymatischen Aktivität der mutierten IDH (mIDH) im Jahr 2009 ein umfangreiches Forschungsinteresse auf sich gezogen.8,10,41 Spezifische Missense-Mutationen in IDH1 und IDH2 führen zu einer neomorphen enzymatischen Aktivität, die α-KG zu D- 2-HG, aber nicht L-2-HG.Die häufigsten Mutationen sind Arg132 in IDH1 und Arg172 plus Arg140 in IDH2, die bei ca. 80 % der niedriggradigen Gliome und ca. 20 % der Fälle von akuter myeloischer Leukämie (AML)42–44 sowie in einem Spektrum anderer vorkommen bösartige Erkrankungen, einschließlich Knorpeltumore, intrahepatisches Cholangiokarzinom und angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom.45,46 Neben der Produktion durch mIDH im TCA-Zyklus kann 2-HG auch durch mehrere promiskuitive enzymatische Reaktionen erzeugt werden.Es wurde berichtet, dass PHGDH, das normalerweise den ersten Schritt der Serinbiosynthese katalysiert, eine Quelle von D-2-HG in menschlichen Brustkrebszelllinien mit ziemlich geringer Effizienz ist.47 Im Gegensatz dazu wird überraschenderweise L-2-HG produziert durch die Aktivitäten von MDH und Laktatdehydrogenase A (LDHA).MDH katalysiert die Produktion von L-2-HG in Säugetieren, obwohl diese Reaktion im Vergleich zur OAA-Produktion 107,8-mal weniger effizient ist.48 LDHA wurde als das wichtigste L-2-HG-produzierende Enzym unter hypoxischen Bedingungen identifiziert49 (Abbildung 2).D-2-Hydroxyglutarat-Dehydrogenase (D2HGDH)50,51 und L-2-Hydroxyglutarat-Dehydrogenase (L2HGDH)52 katalysieren die Umwandlung von D-2-HG bzw. L-2-HG in α-KG.Mutationen in diesen beiden Enzymen führen zu einer Akkumulation von 2-HG und zu 2-Hydroxyglutarsäureurien (2HGAs).50,522-HG fungiert als Antagonist von α-KG, da sie sehr ähnliche Strukturen aufweisen.45 Kristallographische Strukturstudien zeigten, dass 2-HG die aktiven Bindungsstellen mehrerer α-KG-abhängiger Enzyme, einschließlich der JmjC-Domäne enthaltenden Histon-Demethylasen, kompetitiv besetzt (KDMs) und der Zehn-Eleven-Translokations-(TET)-Familie von 5-Methylcytosin (5mC)-Hydroxylasen und hemmt daher deren Aktivitäten.53–55 Diese Enzyme entfernen Methyleinheiten durch aufeinanderfolgende Reaktionen, deren Hemmung durch 2-HG global zunimmt DNA-Methylierung und epigenetische Stilllegung mehrerer Proteine mit bekannter und postulierter Rolle bei der Tumorsuppression53 (Abbildung 2).Histon-Demethylasen werden in zwei Unterfamilien eingeteilt, dh die Unterfamilie der Lysin-Demethylase 1 (KDM1) und die KDMs, die die JmjC-Domäne enthalten (bestehend aus über 30 Enzymen beim Menschen, einschließlich KDM2, KDM3, KDM4, KDM5, KDM6 und anderen).56 Enzyme in der letzteren Gruppe sind die Hauptziele von D-2-HG.Die damit verbundenen Hemmpotenzen variieren, wobei KDM4A/JMJD2A am empfindlichsten gegenüber D-2-HG ist, gefolgt von KDM4C/JMJD2C, KDM2A/FBXL11, AlkB-Homolog 2 (ALKBH2), faktorhemmendem HIF (FIH), PHD und BBOX- 1.54 Studien zeigten, dass die Zugabe von D-2-HG oder die stabile Überexpression von mIDH1 die Histon-Demethylierung bei Gliomen, einschließlich H3K4, H3K9, H3K27 und H3K79, verstärkt, ein Effekt, dem durch eine α-KG-Behandlung entgegengewirkt werden kann.53,57 D -2-HG aktiviert das mechanistische (früher Säugetier-) Ziel des Rapamycin (mTOR)-Signalwegs bei Hirntumoren, indem es KDM4A,58 hemmt, das ein MeSr-Modus ist.TET wandelt 5mC nacheinander zuerst in 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC), dann in 5-Formylcytosin und schließlich in 5-Carboxylcytosin um.59 Biochemische Assays zeigten, dass D-2-HG eine direkte hemmende Wirkung auf rekombinantes TET2 ausübt (Abbildung 2). kann durch α-KG gerettet werden.Die mIDH-Expression führt zu einer konsistenten Reduzierung der TET2-abhängigen 5hmC-Spiegel.53 Darüber hinaus beeinträchtigen sowohl die mIDH-Expression als auch die TET2-Stummschaltung die hämatopoetische Differenzierung, was darauf hindeutet, dass sie ähnliche proleukämogene Wirkungen haben.602-HG kann auch die Aktivität mehrerer α-KG-abhängiger Dioxygenasen unabhängig von epigenetischen Veränderungen modulieren.PHD, das an der Hydroxylierung von HIF1α beteiligt ist, war die erste Dioxygenase, von der berichtet wurde, dass sie durch 2-HG (MeSr-Modus) gehemmt wird.61,62 Die Hemmung der Hydroxylierung führt zur Stabilisierung von HIF-1α und der anschließenden Aktivierung von Genen, die die HIF-Antwort enthalten Elemente (HREs), wie z. B. glykolytische Enzyme, die weiter zur Tumorentwicklung beitragen.63 Darüber hinaus wurde berichtet, dass D-2-HG direkt ALKBH2 hemmt,54 ein Protein, das durch Alkylierungsmittel verursachte DNA-Schäden repariert.Zellen mit mIDH akkumulieren Doppelstrangbrüche (DSBs) in ihrer DNA, was zu genetischer Instabilität führt.64Die Akkumulation von Succinat resultiert hauptsächlich aus Funktionsverlust-Mutationen in SDH, die bei einer Vielzahl von Krebsarten wie Paragangliom/Phäochromozytom (PGL/PCC), Nierenkarzinom, Eierstockkrebs, Neuroblastom und gastrointestinalem Stromatumor gefunden werden.65, 66 Eine Beeinträchtigung der SDH-Aktivität kann auch zu einer Akkumulation von Succinat führen.Beispielsweise reguliert das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte Protein 1 (TRAP1) die SDH-Aktivität herunter, indem es den Atmungskomplex II hemmt.67 Tumorassoziierte Entzündungsreaktionen können die SDH-Aktivität ebenfalls unterdrücken, während die Isocitratlyase (ICL) wahrscheinlich ebenfalls dazu beiträgt, da sie Isocitrat direkt umwandelt zu Succinat66 (Abbildung 2).Wie 2-HG kann Succinat α-KG-abhängige KDMs und TETs kompetitiv hemmen,68 was zu epigenetischen Veränderungen führt.Succinat fördert die Proliferation, den Übergang vom Epithel zum Mesenchym (EMT), die Migration und die Invasion, indem es die Aktivitäten einer Vielzahl von nachgeschalteten Genen reguliert.69–72 Zum Beispiel führen erhöhte Succinatspiegel aufgrund von SDH-Mutationen zu DNA- und Histon-Hypermethylierung in PGL /PCC, wodurch EMT und neuroendokrine Differenzierung unterdrückt werden.69,73 Succinat hemmt auch PHD und beeinträchtigt die HIF-1α-Signalübertragung (MeSr-Modus)74,75 (Abbildung 2).Außerdem stellt Succinat eine Succinyleinheit für die Lysinsuccinylierung bereit, ein PTM, das sowohl in Chromatin als auch in metabolischen Enzymen wie GLUT1, LDHA und GAPDH vorkommt,76 und deren Aktivitäten bei Krebs reguliert (SC-Modus)10,77,78 (Abbildung 2).Beispielsweise haben Li et al. bewiesen, dass die Succinylierung von LDHA seinen lysosomalen Abbau verringert und die Zellproliferation, -invasion und -migration bei Magenkrebs fördert.79Darüber hinaus kann Succinat den Signalweg durch den MeSr-Modus aktivieren.Succinat bindet an GPR91 (auch als Succinatrezeptor 1 [SUCNR1] bekannt), was zu einer erhöhten VEGF-Expression führt und weitere nachgeschaltete Signalkaskaden auslöst, einschließlich derjenigen, die mit der extrazellulär regulierten Kinase (ERK) 1/2 und dem Signalwandler und Aktivator der Transkription 3 assoziiert sind (STAT3).80 Von Krebszellen sezerniertes Succinat bindet an GPR91, wodurch die PI3K/HIF-1α-Signalgebung weiter aktiviert und die TAM-Polarisation ausgelöst wird (Abbildung 2).Dies fördert die Migration, Invasion und Metastasierung von Krebszellen.81Abnorme Fumaratakkumulation wird auf inaktivierende Mutationen in FH zurückgeführt, die bei Hautmyomen, Uterusmyomen und papillärem Nierenzellkrebs berichtet wurden.82 Fumarat scheint vielfältig zu sein.10 Wie 2-HG und Succinat kann Fumarat α-KG allosterisch hemmen -abhängige Enzyme, einschließlich KDMs, TETs und PHDs (MeSr-Modus),68,73 die die epigenetische Landschaft regulieren und Pseudohypoxie erzeugen.Eine mit Fumarat verwandte PTM ist die Succinierung, bei der die Thiolgruppe eines Cysteinrests in S-(2-Succino)-Cystein (2SC)83 umgewandelt wird (Abbildung 2).Die Akkumulation von Fumarat beeinflusst die normale Succinierung von glykolytischen Enzymen, Adiponectin, Zytoskelettproteinen und Chaperonen des endoplasmatischen Retikulums und beeinträchtigt deren Funktionen.84,85 Beispielsweise wird das Kelch-ähnliche ECH-assoziierte Protein-1 (KEAP1) bei Succinierung vom Nuklearfaktor dissoziiert Erythroid-2-bezogener Faktor 2 (NRF2).Letzteres wird dann stabilisiert, in den Zellkern transloziert und moduliert die Transkription mehrerer Gene, die an der antioxidativen Signalgebung und Zytoprotektion beteiligt sind.86,87 Darüber hinaus führt die direkte Bindung von Fumarat an Glutathion88 oder Glutathionsuccinierung89 zu anhaltendem oxidativem Stress und Zellalterung.Acetyl-CoA (Ac-CoA) ist das Hauptintermediat für die Lipidsynthese und befindet sich in mehreren Zellkompartimenten, einschließlich dem Cytosol, den Mitochondrien und dem Zellkern.Im Allgemeinen wird Pyruvat in die Mitochondrien übertragen und durch Pyruvatdehydrogenase (PDH) zu Ac-CoA decarboxyliert.90 Interessanterweise ist die Ac-CoA-Synthetase (ACSS) ein weiteres wichtiges Enzym, das den ATP-abhängigen Einbau von Acetat in Ac-CoA katalysiert.In Säugerzellen gibt es zwei ACSSs, nämlich das mitochondriale ACSS1 und das zytosolische ACSS2.Die Expression von ACCS1 ist in mehreren Tumoren deutlich hochreguliert.91 Unter Hypoxie wird mitochondriales Citrat bevorzugt in das Zytoplasma transportiert und durch ATP-Citrat-Lyase (ACL) in Ac-CoA und OAA umgewandelt.92 Die Acetataufnahme, die durch ACSS2 katalysiert wird, ist auch verantwortlich für erhöhte Ac-CoA-Spiegel.93 Der reduktive Glutaminstoffwechsel durch IDH1 ist eine weitere Quelle für Ac-CoA unter hypoxischen Bedingungen94 (Abbildung 3).Abbildung 3 Schlüsselmetaboliten in der Lipidsynthese.Das schematische Diagramm zeigt den Ac-CoA-Pool in verschiedenen Zellkompartimenten.Die Funktionen von Ac-CoA und Acetat außerhalb des Metabolismus sind rosa markiert.Abkürzungen: Ac-CoA, Acetyl-CoA;PDH, Pyruvatdehydrogenase;ACSS, Ac-CoA-Synthetase;ACL, ATP-Citrat-Lyase;KDHs, Ketosäuredehydrogenasen.Abbildung 3 Schlüsselmetaboliten in der Lipidsynthese.Das schematische Diagramm zeigt den Ac-CoA-Pool in verschiedenen Zellkompartimenten.Die Funktionen von Ac-CoA und Acetat außerhalb des Metabolismus sind rosa markiert.Abkürzungen: Ac-CoA, Acetyl-CoA;PDH, Pyruvatdehydrogenase;ACSS, Ac-CoA-Synthetase;ACL, ATP-Citrat-Lyase;KDHs, Ketosäuredehydrogenasen.Ac-CoA ist das Ausgangsmaterial für die Fettsäuresynthese, aber auch unverzichtbar für die Acetylierung von Histonen und Proteinen (SC-Modus).Es besteht eine starke Korrelation zwischen den Ac-CoA-Spiegeln und der globalen Histonacetylierung.95,96 Durch die Modulation epigenetischer Veränderungen reguliert Ac-CoA die Expression zahlreicher Gene und fördert letztendlich die Tumorentstehung.97 Zum Beispiel in duktalen Adenokarzinomen der Bauchspeicheldrüse, die KRAS-Mutationen beherbergen, ACL -vermittelte H3K27-Acetylierung (H3K27ac) wird erhöht, wodurch die Tumorentwicklung gefördert wird.98 H3K27ac fördert aufgrund des hochregulierten Ac-CoA-Spiegels auch das Fortschreiten und die Chemoresistenz des Nasopharynxkarzinoms.99 Beim humanen hepatozellulären Karzinom zeigen hypoxische Zellen eine erhöhte Histon-H3-Acetylierung aufgrund einer Erhöhung der Ac-CoA-Spiegel, katalysiert durch ACCS, was die Lipidsynthese und das Tumorwachstum fördert.100 Zahlreiche Proteine werden auch durch posttranslationale Acetylierung moduliert.Wenn beispielsweise bei K540, 546 und 554 acetyliert wird, neigt ACL dazu, stabilisiert zu werden, was zu einer erhöhten Ac-CoA-Produktion durch einen Feedforward-Mechanismus führt101 (Abbildung 3).Nach der K413-Acetylierung weist die Mutante IDH2 (mIDH2) R140Q eine höhere Enzymaktivität auf und produziert ausreichend 2-HG für die Transformation in AML.102Exogenes Acetat stammt hauptsächlich aus der saccharolytischen Fermentation im Dickdarm, kann aber auch aus anderen Quellen wie Ethanoloxidation gewonnen werden.Endogen wird Acetat durch Deacetylierungs- und Hydrolysereaktionen erzeugt, die Acetylgruppen freisetzen.Neuere Studien haben gezeigt, dass Acetat de novo aus Pyruvat produziert wird, entweder über ROS-abhängige oxidative Decarboxylierung oder unvollständige Oxidation durch Ketosäuredehydrogenasen (KDHs) in Thiamin- und Glutathion-abhängiger Weise103 (Abbildung 3).Wie bereits erwähnt, hält Acetat den Ac-CoA-Pool in Krebszellen aufrecht und beeinflusst dadurch mehrere Ac-CoA-assoziierte biologische Prozesse.104 Acetat ist auch ein Agonist von freien Fettsäurerezeptoren (FFARs), die zur GPR-Familie gehören.Acetat aktiviert FFAR2 in 3T3-Fibroblasten und potenziert deren maligne Transformation.105 Bei Brustkrebs aktiviert die Acetat-GPR-Signalgebung, die zum MeSr-Modus gehört, die p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und anschließend das Hitzeschockprotein 27 (HSP27). , wodurch stressinduzierte Schäden verhindert werden106 (Abbildung 3).Neben der Rolle als Energiequelle fungiert LCFA auch als Signalmolekül.Durch die Verdrängung von Retinsäure bindet gesättigte LCFA (SLCFA) an das Fettsäure-bindende Protein 5 (FABP5) (MeSr-Modus) und hemmt es.Dies unterdrückt die Kernlokalisierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors β/δ (PPARβ/δ), wodurch das Wachstum von Karzinomzellen in vitro und in vivo gehemmt wird.107,108 Interessanterweise zeigt ungesättigte LCFA (ULCFA) gegensätzliche Wirkungen.107Im nüchternen Zustand schaltet der Körper auf den Abbau von Fettsäuren zu Ketonkörpern (Ketogenese) um, um den Energiebedarf der wichtigsten Organe, einschließlich des Gehirns, der Muskeln und anderer Gewebe, zu decken.Die Ketogenese findet hauptsächlich in den Mitochondrien statt und beginnt mit der Kondensation von Ac-CoA zu Acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA).G6PD, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase;GAPDH, Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase;IDH, Isocitratdehydrogenase;LDHA, Laktatdehydrogenase A;PPARβ/δ, Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor β/δ;PPP, Pentosephosphatweg;Die Autoren melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.Krebs Biol. Med.J Exp Clinic Cancer Res.J Nucl Med.Onkogen.Krebszelle.J Clin Invest.Cell Mol Life Sci.Signaltransduktor Target Ther.Wissenschaft.Nat. Chem. Biol.Krebszelle.Zelle.Zellen.Trends Biochem Sci.Plus eins.Krebsres.Zelle.Natur.Zellzyklus.Krebsres.Onkogen.Pharmacol. Ther.Vorderseite Immunol.Zelle.Nukleinsäuren res.Natur.Trends Biochem Sci.Mol-Zelle.Natur.N Engl. J Med.N Engl. J Med.Wissenschaft.J Erben Metab Dis.ZellstoffwechselBin J Hum Genet.Krebszelle.Mol-Zelle.Natur.Nat Commun.Wissenschaft.Krebszelle.Wissenschaft.Nat Commun.Histopathologie.Oncotarget.Gene Dev.Krebszelle.J Clin Endocrinol Metab.Oncotarget.Oncotarget.Krebszelle.Biochim Biophys Acta.iWissenschaft.Brustkrebs.J Exp Clinic Cancer Res.Oncotarget.Mol-Zelle.Nat Genet.Diabetes.Krebszelle.Mol-Zelle.Nat Commun.Krebs Lett.Nucl Med Biol.Onkogen.Krebszelle.Natur.ZellstoffwechselKrebsres.Nat Commun.Mol-Zelle.Mol-Zelle.Zellsignal.Nährstoffe.Mol-Zelle.ZellstoffwechselDiabetes Res Clin Pract.J Clin Endocrinol Metab.Nährstoffe.Wissenschaft.Mol-Zelle.Zelltod Dis.Gen.ZellstoffwechselKrebsres.Int. J. Biol. Sci.Mol Pharmacol.J CellBiol.Freies Radikal Biol Med.Freies Radikal Biol Med.Nat Rev Drug Discov.Biochemie.Int. J. Mol. Sci.Arch Toxicol.Gene Dev.Nat Commun.Cell Mol Life Sci.Alle Rechte vorbehalten.Registriert in England und Wales.Wenn Sie unserer Verwendung von Cookies und dem Inhalt unserer Datenschutzrichtlinie zustimmen, klicken Sie bitte auf „Akzeptieren“.